Efficacy of a diarylheptanoid derivative against Leishmania amazonensis

The activity of several diarylheptanoid derivatives (curcuminoids) was previously evaluated against Leishmania amazonensis promastigotes and among them the most active compound was the [1-(4-methoxy-phenyl)-7-(3,4-methoxy-4-hydroxy-phenyl)-1,6-heptadien-3, 5-dione]. This derivative was chosen to be assayed in vivo in a treatment trial. For these experiments, the curcuminoid compound was used in a concentration equivalent to the IC50/24 h, obtained from the previous study. Balb/c mice were inoculated subcutaneously in the footpad with L. amazonensis infective promastigotes and 4 weeks after the inoculation, the animals were treated with different schemes, varying from 1 to 3 doses. In all the experiments, Pentamidine Isethionate was used as reference drug under the same experimental conditions. The results showed that one dose was not enough to heal the lesion, however, with 2 and 3 doses the efficiency of the assayed compound was clear. On the other hand, treatment with Pentamidine Isethionate using the three different schemes was not satisfactory when compared to the curcuminoid derivative

Estudo de compostos diarílicos como potenciais agentes leishmanicidas: avaliação do efeito na biossíntese de esteróides / Study of diarylic compounds as potents leishmanicidal agents: evaluation of the effect in biosynthesis of steroids

Compostos diarílicos derivados da curcumina vêm sendo estudados pelo nosso grupo contra algumas espécies de Leishmania com resultados bastante promissores. Dando continuidade a este projeto, no presente trabalho foram estudados in vitro e in vivo derivados diarílicos sintéticos: diarilheptanóides e diarilpentanóides, contra contra promastigotas de L. braziliensis, L. chagasi e L. amazonensis e amastigotas axênicas de L. amazonensis. Nossos resultados in vitro mostraram que de uma maneira geral, os diarilheptanóides foram mais ativos que os diarilheptanóides contra as três espécies de Leishmania estudadas, e que funções oxigenadas nos anéis e uma cadeia alifática de maior número de carbonos são importantes para a atividade leishmanicida. O diarilheptanóide l (5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-4-metoxifenil)-1,4,6-heptatrien-3-ona), que foi o mais ativo nos experimentos in vitro, foi escolhido para dar continuidades aos experimentos. Nos ensaios de toxicidade in vitro utilizando-se macrófagos peritoniais de camundongos Balb/c, este composto não se mostrou deletério paras as células do hospedeiro, mesmo em concentrações 10 vezes maior que o equivalente ao seu IC50/24h=0,514mM. O efeito sobre a infecção de macrófagos por L. amazonensis, sugere uma toxicidade seletiva contra as amastigotas intracelulares. Além disto, foi observado um efeito no processo de interiorização dos parasitas nos macrófagos, possivelmente indicando alterações em moléculas de superfície do parasita. O estudo in vivo, mostrou que o composto foi eficaz, diminuindo o tamanho das patas dos camundongos Balb/c tratados experimentalmente com até três doses, quando comparados aos animais que não receberam tratamento ou que foram tratados com a Pentamidina, que foi a droga de referência em todos os experimentos. A análise do efeito do composto no metabolismo de ergosterol de L. amazonensis, mostrou mudanças significativas na biossíntese deste esteLmetilados e a inibição completa de sua síntese, permitindo supor ser esta via metabólica um potencial alvo para os compostos diarílicos.